1、脳内微小透析法によるラット内側前頭前野における細胞外グルタミン酸(Glu)レベルのリアルタイム・モニタリング法を確立し、各種非定型抗精神病薬の前頭前野Glu遊離に対する影響を検討した。非定型抗精神病薬クロザピン、オランザピン、およびリスペリドンは、少なくとも1ヶの用量において、高濃度K^+誘発性細胞外Gluレベルを抑制したことから、非定型抗精神病薬の急性投与は内側前頭前野Gluニューロン活動を抑制することが示唆された。
2、精神分裂病の実験的動物モデルであるPCP投与ラット脳において内側前頭前野、側坐核に選択的に誘導される最初期遺伝子arcの発現を非定型抗精神病薬が特異的に抑制したことから、このモデルが非定型抗精神病薬の作用機序の解明に有用と考えられた。しかし、このモデルにおける非定型抗精神病薬の作用機序にはドーパミン(DA)系神経伝達は関与しないと推測された。
3、他の研究者らの報告と併せて検討してみると、クロザピン、リスペリドン、オランザピンの急性投与は、ラット前頭前野においてDA、ノルエピネフリン(NE)、およびAch遊離を増加させる。これらの非定型抗精神病薬は、少なくとも1ヶの用量において、前頭前野Glu遊離を低下させるが、5-HT遊離に対しては、リスペリドンのみがこれを増加した。以上の作用は、ハロペリドールではほとんど認められない。
4、以上、脳部位選択的な神経伝達物質遊離作用を指標にすると、抗精神病薬は、(1)前頭前野優位にDA, NE, Achを増加させる薬物(クロザピン型)(2)前頭前野と皮質下の部位(側坐核・線状体)を同程度に増加させる薬物(リスペリドン型)(3)皮質下優位に増加させる薬物(ハロペリドール型)の3ヶのタイプに分類される。臨床的には、前2者が非定型抗精神病薬に該当するが、(2)では高用量においては非定型的な特性が失われてしまう傾向にある。
