本研究の目的は、発達初期の心理的ストレスが情動に関わるニューロン・ネットワークの構築に永続的な影響を及ぼした結果、向精神薬の薬理学的反応性が変化することを明らかにすることにある。
そのために、まず非定型抗精神病薬によるラット前頭前野におけるドパミン遊離作用の薬理学的機序について脳内微小透析法を用いて検討した。その結果、前シナプス性ドパミンD_2自己受容体に対する結合様式にしたがって、異なる種類の非定型抗精神病薬は腹側被蓋野のドパミンニューロンの活動に異なる影響を与えることが示唆された。また、前頭前野に各種非定型抗精神病薬を局所投与した実験結果から、前頭前野の局所のニューロン回路における弱いD_2受容体遮断作用と強いセロトニン(5-HT)_<1A>受容体刺激作用の相互作用がclozapineやaripiprazoleの前頭前野ドパミン遊離作用に関与することが示唆された。発達段階におけるこれらの受容体の前頭葉における発現と成熟が向精神薬の臨床的反応性にも影響すると考えられる。
さらに、幼年期の心理的ストレスがコルチコトロピン放出因子(CRF)を上昇させ、発達段階のモノアミンニューロンの構築に永続的な影響を与えると推測されることから、成熟および幼若ラットの前頭前野におけるドパミン遊離に対するCRF_1受容体アンタゴニストの作用について検討した。その結果、ストレス負荷により誘発される前頭前野ドパミン遊離亢進に対するCRF_1受容体アンタゴニストの効果が成熟ラット(6〜8週齢)と幼若ラット(3週齢)では異なっていたことから、発達段階においてストレス誘発性ドパミン系活動に対するCRF_1受容体の生理的役割が変化する可能性が示唆されたが、ストレス反応自体に個体差が大きいことからさらに検討する必要がある。
